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editar el genoma sin tocar los genes Portada

Actualizado el lunes, 27 agosto, 2018

Últimamente, la investigación en edición genética para curar enfermedades avanza a buen ritmo y con paso firme, tal como veníamos viendo hace unos días. Recientemente, el equipo internacional de científicos liderado por el español Juan Carlos Izpisúa Belmonte del Instituto Salk de California, ha publicado en la revista Cell, su nuevo sistema para editar el genoma sin tocar los genes, el cual también utiliza CRISPR, aunque esta vez, en lugar de cortar el genoma, activa y desactiva los genes mediante un control epigenético.

De esta forma, se eliminan los principales problemas asociados a la enzima CRISPR, como la aparición de mutaciones, y ya se ha logrado aliviar en ratones la diabetes tipo 1, la distrofia muscular y una enfermedad renal, sin necesidad de alterar su ADN.

«Cortar el ADN abre la puerta a la introducción de nuevas mutaciones. Eso es algo que siempre va a estar con nosotros si usamos CRISPR o cualquier otra herramienta que desarrollemos que modifique el genoma. Es un gran cuello de botella en el campo de la genética: la posibilidad de que la célula, después de que el ADN haya sido alterado, pueda dar lugar a errores perjudiciales. Lidiamos aquí con uno de los mayores problemas a la hora de llevar CRISPR a la práctica clínica”, explica Juan Carlos Izpisúa. “En esta investigación utilizamos una versión inerte de la técnica, que no corta el ADN, y la combinamos con proteínas distintas que pueden regular epigenéticamente los genes”.

El control epigenético se caracteriza porque no modifica la secuencia de ADN, sino que la regula mediante “cosas que se le pegan encima” (de ahí el término epigenética: “encima de los genes”). Estas “cosas” son proteínas Histonas y algunos radicales simples como el metilo (-CH3). En la técnica, Izpisúa y sus colegas han eliminado de CRISPR-Cas9 la actividad de cortar el ADN y la han sustituido por otros fragmentos enzimáticos que atraen los mecanismos epigenéticos, para así editar el genoma sin tocar los genes, activando y desactivando aquellos que precisen.

metilación ADN

La metodología para editar el genoma sin tocar los genes ideada por Izpisúa, se basa en el uso de dos virus adenoasociados (AAVen inglés), para encapsular las herramientas que permiten editar el epigenoma e introducirlas en ratones recién nacidos.

Uno de los virus sirvió para empaquetar el gen que codifica Cas9; mientras que en el segundo virus, los científicos introdujeron la guía de ARN que funciona como una especie de ‘mano’ para dirigir el ‘bisturí molecular’ Cas9. Cabe indicar que esta secuencia de ácido ribonucleico cuenta con 14-15 nucleótidos, a diferencia de los 20 nucleótidos que suelen tener la mayoría de las guías de ARN empleadas en los sistemas CRISPR-Cas diseñados hasta la fecha, ya que el objetivo es, precisamente, que la ‘mano’ guíe al bisturí hacia la secuencia diana en el genoma y, una vez allí, la proteína Cas9 no pueda cortar, sino que actúe sobre los “interruptores que encienden y apagan” la expresión génica. Los investigadores, además, añadieron al segundo virus una proteína que trabaja como activador transcripcional, con el fin de ‘encender’ la actividad de la región de ADN de interés.

virus

Pruebas en ratones del sistema creado para editar el genoma sin tocar los genes

Tras diseñar este nuevo sistema basado en CRISPR-Cas9 para editar el genoma sin tocarlos genes, el grupo de Juan Carlos Izpisúa y sus colaboradores, decidió probar la nueva estrategia en modelos animales. El objetivo era averiguar si la herramienta molecular funcionaba in vivo y si era lo suficientemente segura y eficaz como para servir, quizás en un futuro, como una posible terapia en medicina. Esta es la primera vez que se demuestra la aplicación del sistema para editar el genoma sin tocar los genes en un animal vivo.

Para ello, los científicos han utilizado ratones modelo alterados genéticamente para hacer de prototipos de las enfermedades humanas. Uno de ellos, padece diabetes de tipo I, el tipo autoinmune de esta enfermedad en la que los anticuerpos del paciente atacan a sus propias células pancreáticas; y los otros dos, son modelos de distrofia muscular humana  y de daño renal.

ratón laboratorio

“Usamos como primera prueba de concepto la utilidad que podría tener para aliviar un síndrome agudo del riñón, la distrofia muscular y el tratamiento de la diabetes”, explica Izpisúa. “Tenemos en marcha varios estudios para otras enfermedades de este abordaje, y quizás la más relevante será contra el envejecimiento”, el cual no es una enfermedad, pero sí  la causa de muchas de ellas.

En los tres casos, han usado su sistema de editar el genoma sin tocar los genes para estimular la actividad de un gen que, por estudios anteriores, se sabe que puede revertir los síntomas de cada enfermedad.

En el caso del daño renal, la intervención epigenética mejoró la función de los riñones del ratón modelo. En el de la diabetes de tipo I, se generaron nuevas células pancreáticas productoras de insulina y en consecuencia, se redujeron los niveles de azúcar en sangre. Y en la distrofia muscular, la intervención mejoró la motricidad de los ratones afectados, aunque no proporcionó una cura total. «No estamos corrigiendo el gen, la mutación está todavía ahí; en su lugar, hemos trabajado en el epigenoma y los ratones recuperan la expresión de otros genes de la misma ruta. Eso es suficiente para restaurar la función muscular de los animales mutantes», explica Belmonte.

científica laboratorio micropipeta

Finalmente, el científico manchego apunta que esta aproximación podría estudiarse para tratar de recuperar grupos de neuronas dañadas en pacientes con alzhéimer y párkinson, lo que supondría una posible terapia experimental para estas enfermedades neurodegenerativas. Los datos preliminares muestran que la aproximación es segura y eficaz, aunque aún estamos lejos de que sea una realidad en la práctica clínica. Antes debería demostrar su seguridad y eficacia en ensayos en modelos animales y en seres humanos, pero los resultados publicados en Cell son esperanzadores.

Fuentes: Hipertextual y El País

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