HomeArt铆culosEstrategias de adaptaci贸n evolutivas de bacterias bajo antibi贸ticos

En este art铆culo cient铆fico, se resumen varios estudios de laboratorio sobre estrategias de adaptaci贸n evolutivas de bacterias bajo antibi贸ticos, como la resistencia y la tolerancia.

Presentaci贸n de las estrategias evolutivas de bacterias bajo antibi贸ticos

鈥淏acteria under antibiotic attack: Different strategies for evolutionary adptatition鈥 (鈥淏acterias bajo el ataque de antibi贸ticos: Diferentes estrategias de adaptaci贸n evolutiva鈥), se trata de un art铆culo de car谩cter cient铆fico que re煤ne un resumen de varios estudios cient铆ficos, elaborado por Etthel M. Windels, Bram Van den Bergh y Jan Michiels, y publicado en la revista cient铆fica Plos Pathogens en Mayo de 2020; el cual versa sobre las distintas estrategias de adaptaci贸n evolutivas observadas en estudios de bacterias bajo antibi贸ticos, tales como la resistencia y la tolerancia.

Las bacterias son unos microorganismos bien conocidos por su extremadamente alta adaptabilidad a entornos estresantes. La relevancia cl铆nica de esta propiedad, queda claramente ilustrada por la eficacia cada vez menor de las terapias con antibi贸ticos. Las exposiciones frecuentes a los antibi贸ticos, favorecen a las cepas bacterianas que han adquirido mecanismos para superar la inhibici贸n y la letalidad de los f谩rmacos. Muchas cepas, incluidos los pat贸genos potencialmente mortales, presentan una mayor resistencia o tolerancia a los antibi贸ticos, lo que complica considerablemente la pr谩ctica cl铆nica. Adem谩s, de manera alarmante, estudios recientes muestran que, adem谩s de la resistencia, los niveles de tolerancia de las poblaciones bacterianas, son extremadamente flexibles en un contexto evolutivo.

bacterias

Las poblaciones bacterianas pueden adoptar diferentes estrategias para volverse refractarias a un tratamiento antibi贸tico que de otro modo ser铆a letal. El surgimiento y diseminaci贸n de estas estrategias de supervivencia, puede ser el resultado de la transmisi贸n vertical de mutaciones 鈥渄e novo鈥 o la transferencia horizontal de elementos gen茅ticos m贸viles. Dado que la transferencia horizontal de genes (HGT) ha resultado dif铆cil de rastrear durante la evoluci贸n del laboratorio, los par谩metros ambientales que la afectan siguen siendo poco conocidos. A pesar de la importancia de la HGT, este art铆culo se centra principalmente en la evoluci贸n por mutaciones 鈥渄e novo鈥, que pueden controlarse f谩cilmente en el laboratorio.

Una estrategia de supervivencia a los antibi贸ticos bien documentada, es la resistencia, que suele ser conferida por cambios gen茅ticos que permiten que las bacterias crezcan a concentraciones elevadas de f谩rmaco. La resistencia se cuantifica de forma rutinaria mediante la concentraci贸n inhibitoria m铆nima (CMI), definida como la concentraci贸n de antibi贸tico m谩s baja que se requiere para prevenir el crecimiento bacteriano.

Sin embargo, incluso las poblaciones con una CMI baja, pueden mostrar una supervivencia considerable cuando se enfrentan a un ataque de antibi贸ticos. Esto se debe, en muchos casos, a la tolerancia a los antibi贸ticos, que permite que las bacterias sobrevivan, pero no proliferen durante un tratamiento con antibi贸ticos en dosis altas. A diferencia de los mutantes resistentes, las c茅lulas tolerantes solo difieren fenot铆picamente de las c茅lulas susceptibles, y pueden constituir la poblaci贸n completa o estar presentes como una subpoblaci贸n de c茅lulas.

Por otro lado, si bien la resistencia se expresa espec铆ficamente en t茅rminos de concentraciones de antibi贸ticos, la tolerancia solo depende d茅bilmente de la concentraci贸n aplicada. Las c茅lulas tolerantes mueren mucho m谩s lentamente que las c茅lulas susceptibles en una amplia gama de concentraciones de antibi贸ticos, lo que implica que los niveles de tolerancia pueden cuantificarse en funci贸n de la duraci贸n m铆nima de la muerte (MDK) de una poblaci贸n en concentraciones elevadas.

resistencia en bacterias a antibioticos

Las bacterias son conocidas por su alto potencial de adaptaci贸n cuando enfrentan diferentes tipos de estr茅s, incluida la terapia con antibi贸ticos. Los cambios gen茅ticos pueden causar un aumento de los niveles de resistencia o tolerancia, ya sea directamente, o al afectar la expresi贸n de otros genes de resistencia o tolerancia, lo que permite a las poblaciones bacterianas hacer frente mejor a los antibi贸ticos a los que est谩n expuestas. Desde hace poco, esta adaptabilidad se est谩 explorando ampliamente mediante la evoluci贸n experimental.

As铆 pues, a continuaci贸n, se resumen los estudios de laboratorio que brindan informaci贸n sobre la evoluci贸n de la resistencia y la tolerancia, as铆 como se explica c贸mo las condiciones del tratamiento podr铆an afectar la direcci贸n de la evoluci贸n de las bacterias bajo antibi贸ticos.

Evoluci贸n a alta resistencia

Como resultado de las amenazas inminentes que plantean los pat贸genos resistentes a los antibi贸ticos, se ha dedicado mucha investigaci贸n a la aparici贸n y evoluci贸n de la resistencia de bacterias bajo antibi贸ticos. Estos estudios, a menudo se benefician de experimentos de evoluci贸n de laboratorio que imitan la adaptaci贸n de las bacterias bajo antibi贸ticos, lo que permite la observaci贸n en tiempo real de los cambios evolutivos y la reconstrucci贸n detallada de las trayectorias mutacionales.

La resistencia, a menudo evoluciona al exponer las bacterias a una dosis fija de antibi贸tico. Sin embargo, a medida que la presi贸n de selecci贸n disminuye, una vez que se adquiere una sola mutaci贸n de resistencia, esta configuraci贸n, da como resultado, una resistencia de bajo nivel y solo confiere una visi贸n limitada de la din谩mica evolutiva de la resistencia de nivel superior. As铆 pues, mantener la presi贸n de selecci贸n aumentando gradualmente la concentraci贸n de antibi贸tico en el espacio o en el tiempo, facilita la acumulaci贸n de mutaciones de resistencia m煤ltiple y suele dar como resultado, mutantes altamente resistentes, imitando as铆 la din谩mica evolutiva en entornos cl铆nicos.

La teor铆a predice que la selecci贸n de resistencia, es m谩s fuerte cuando la concentraci贸n de antibi贸tico est谩 por encima de la CMI, ya que estas condiciones suprimen completamente el crecimiento de c茅lulas susceptibles y, por lo tanto, maximizan la ventaja de crecimiento de mutantes resistentes. Sin embargo, dado que los mutantes de un solo paso a menudo tienen s贸lo CMI ligeramente elevadas, es poco probable que surjan cuando la concentraci贸n de antibi贸tico excede un umbral llamado 鈥渃oncentraci贸n de prevenci贸n de mutantes鈥 (MPC). Las concentraciones de f谩rmaco sub-CMI, por otro lado, todav铆a ejercen efectos delet茅reos en las c茅lulas susceptibles, lo que tambi茅n resulta en un fuerte enriquecimiento selectivo de mutantes altamente resistentes cl铆nicamente relevantes.

Asimismo, la resistencia a los antibi贸ticos, a menudo, se asocia con un costo de aptitud f铆sica, debido al mantenimiento de los mecanismos de resistencia y/o mutaciones en genes que juegan un papel esencial en el metabolismo bacteriano. Este defecto de aptitud f铆sica, generalmente, se refleja como una tasa de crecimiento reducida en condiciones sin antibi贸ticos. En particular, un estudio reciente sugiere que los mutantes resistentes que surgen bajo estr茅s antibi贸tico subletal, exhiben defectos de aptitud m谩s peque帽os que los que surgen en dosis altas, debido a una competencia m谩s fuerte con las c茅lulas susceptibles.

resistencia bacterias bajo antibioticos

Adem谩s de los numerosos experimentos de evoluci贸n in vitro, varios estudios se han centrado en la evoluci贸n de la resistencia a los antibi贸ticos dentro de un hu茅sped. Si bien todav铆a se carece de un modelo in vivo apropiado para la evoluci贸n de la resistencia, se han secuenciado grandes colecciones de aislamientos cl铆nicos longitudinales y se han evaluado los fenotipos, lo que revela la din谩mica de la evoluci贸n de la resistencia dentro del hu茅sped, as铆 como la transmisi贸n de genes de resistencia de paciente a paciente.

Ha quedado claro que las tasas de aparici贸n de resistencias in vitro, a menudo, no predicen adecuadamente el desarrollo de resistencias en entornos cl铆nicos, debido a la participaci贸n de la HGT, distintas condiciones ambientales y tama帽os de poblaci贸n bacteriana, costos de aptitud in vivo, interacciones de m煤ltiples especies y otros factores que son pasados por alto en los estudios de laboratorio. Desentra帽ar la din谩mica evolutiva de la resistencia cl铆nica, requiere estudios longitudinales m谩s extensos y podr铆a estar respaldado por la recopilaci贸n sistem谩tica de datos de sensibilidad a los antibi贸ticos de pat贸genos dentro del hospedador, as铆 como especies comensales. Los conocimientos evolutivos combinados obtenidos de los experimentos de evoluci贸n de laboratorio y los datos cl铆nicos, son indispensables para diagnosticar y prevenir el desarrollo de resistencia a los antibi贸ticos durante las infecciones.

Evoluci贸n a alta tolerancia

En contraste con la resistencia gen茅tica, la capacidad evolutiva de la tolerancia a los antibi贸ticos, s贸lo se ha explorado recientemente. Los modelos te贸ricos predicen que un tratamiento peri贸dico de altas dosis, deber铆a favorecer inicialmente la aparici贸n de una alta tolerancia.

Estas predicciones, se han complementado con datos de m煤ltiples experimentos de evoluci贸n independientes, donde los cient铆ficos concluyen que es preocupante que las poblaciones bacterianas cultivadas y tratadas experimentalmente en laboratorio, albergan aproximadamente 1000 veces m谩s c茅lulas tolerantes despu茅s de solo unos pocos ciclos de tratamiento. Y aunque todav铆a no se han realizado experimentos de evoluci贸n similares in vivo, algunas observaciones sugieren que la evoluci贸n de la tolerancia a los antibi贸ticos tambi茅n ocurre dentro de un paciente y, por lo tanto, ya no puede pasarse por alto en la pr谩ctica cl铆nica.

tolerancia bacterias bajo antibioticos

Evoluci贸n de la resistencia y la tolerancia: 驴v铆as alternativas a la supervivencia de bacterias bajo antibi贸ticos?

Tanto la resistencia como la tolerancia, proporcionan una ventaja selectiva considerable a las poblaciones que est谩n expuestas con frecuencia a los antibi贸ticos. Sin embargo, dependiendo del programa de tratamiento con antibi贸ticos y las condiciones ambientales, la resistencia o la tolerancia podr铆an ser la estrategia de supervivencia m谩s beneficiosa. La forma en que estas condiciones afectan la direcci贸n de la adaptaci贸n evolutiva, es un tema poco estudiado, pero se pueden inferir algunas hip贸tesis a partir de las propiedades de cada estrategia de supervivencia, tal y como se muestra, a continuaci贸n, en la siguiente Figura. 脡sta muestra un modelo conceptual de evoluci贸n de tolerancia y resistencia en diferentes condiciones de tratamiento antibi贸tico. Presumiblemente, la tolerancia se ve favorecida cuando se aplican altas concentraciones de antibi贸ticos en condiciones que restringen el crecimiento (izquierda). Por otro lado, la resistencia se ve favorecida cuando la concentraci贸n de nutrientes es lo suficientemente alta para permitir el crecimiento, mientras que la concentraci贸n de antibi贸tico, no debe ser demasiado alta para ser superada por mutaciones de resistencia (derecha). En condiciones que seleccionan la resistencia, una cepa tolerante desarrolla la resistencia m谩s r谩pido que una cepa de tipo salvaje.

bacterias bajo antibioticos figura modelo teorico

Las mutaciones de resistencia, permiten que las c茅lulas crezcan durante el tratamiento con antibi贸ticos, aunque se suelen asociar con un costo de aptitud f铆sica en condiciones sin antibi贸ticos. Esto implica que la resistencia es, principalmente, beneficiosa para las poblaciones que est谩n continuamente expuestas a los antibi贸ticos. Al mismo tiempo, otros par谩metros ambientales (por ejemplo, concentraciones de nutrientes), deber铆an ser favorables para el crecimiento, con el fin de maximizar la ventaja selectiva de los mutantes resistentes sobre las c茅lulas susceptibles, que son inhibidas o muertas por el antibi贸tico. Como la resistencia se adquiere mediante la acumulaci贸n gradual de mutaciones, en su mayor铆a de bajo efecto, la selecci贸n inicial debe ocurrir en concentraciones de antibi贸tico suficientemente bajas para obtener la evoluci贸n.

La tolerancia, por otro lado, permite que las c茅lulas sobrevivan a altas dosis de antibi贸ticos, sin permitir el crecimiento durante el tratamiento. Por lo tanto, se espera que el aumento de la tolerancia sea la ruta evolutiva favorable cuando el tratamiento con antibi贸ticos se produce en un entorno que no promueve el crecimiento (por ejemplo, en condiciones de limitaci贸n de nutrientes). Adem谩s, aunque las mutaciones de tolerancia tambi茅n pueden estar asociadas con defectos de crecimiento en un entorno libre de antibi贸ticos, el fenotipo tolerante a los antibi贸ticos, en muchos casos, se expresa en condiciones inhibidoras del crecimiento. No obstante, a pesar de estos argumentos te贸ricos, el efecto de las concentraciones de nutrientes sobre la evoluci贸n de la tolerancia, queda por determinar experimentalmente.

Las dosis de antibi贸ticos que son dif铆ciles de superar por una sola mutaci贸n de resistencia, tambi茅n pueden seleccionar la tolerancia, que solo depende d茅bilmente de la concentraci贸n. La evoluci贸n de la tolerancia, requiere que dichos tratamientos de dosis alta, se interrumpan con per铆odos de crecimiento para permitir la divisi贸n bacteriana y, por lo tanto, la selecci贸n. Si las poblaciones evolucionadas exhiben tolerancia en su conjunto o solo en una subpoblaci贸n de c茅lulas, presumiblemente depende de la frecuencia del tratamiento con antibi贸ticos. De hecho, se ha demostrado que el porcentaje de c茅lulas tolerantes en poblaciones evolucionadas, se correlaciona negativamente con el intervalo de tiempo entre dos tratamientos. De manera similar, otros par谩metros bacterianos, como la duraci贸n de la tolerancia en toda la poblaci贸n, pueden ajustarse para que coincidan con la duraci贸n del tratamiento con antibi贸ticos.

bacterias vs antibioticos

La resistencia y la tolerancia, a menudo, se consideran estrategias de supervivencia alternativas y mutuamente excluyentes, cada una con beneficios y costos asociados a condiciones ambientales espec铆ficas. No obstante, varios estudios recientes han demostrado que la adquisici贸n de una mutaci贸n de tolerancia no limita, sino que incluso acelera, la evoluci贸n posterior de la resistencia en condiciones favorables para 茅sta. Recientemente, se han hecho observaciones similares en un paciente en el que la tolerancia a un tratamiento combinado impuls贸 el desarrollo de resistencia. Adem谩s, se ha demostrado una interacci贸n epist谩tica positiva entre las mutaciones de resistencia y tolerancia, para la supervivencia bajo tratamiento con antibi贸ticos.

Los conceptos mencionados anteriormente, podr铆an proporcionar una base para predecir la adaptaci贸n de bacterias bajo antibi贸ticos en un paciente, en funci贸n de las concentraciones locales de nutrientes y de antibi贸ticos. Sin embargo, los entornos in vivo son extremadamente complejos, heterog茅neos y no est谩n bien caracterizados, lo que complica considerablemente la extrapolaci贸n de las observaciones in vitro a las condiciones dentro del hu茅sped. De hecho, las concentraciones locales de nutrientes y antibi贸ticos, var铆an mucho entre los tejidos e incluso dentro de ellos. Adem谩s, los par谩metros ambientales adicionales, como las propiedades fisicoqu铆micas, la compartimentaci贸n y la presencia de c茅lulas inmunes, presumiblemente tambi茅n desempe帽an un papel en el crecimiento y la evoluci贸n in vivo de bacterias. Recientemente, se han desarrollado varias herramientas para caracterizar el entorno local que es detectado por las bacterias durante una infecci贸n, que pueden imitarse en experimentos de evoluci贸n de laboratorio.

Adem谩s, la mayor铆a de los estudios de laboratorio, se centran en tratamientos con un solo f谩rmaco, mientras que los pacientes en la cl铆nica suelen ser tratados con combinaciones de antibi贸ticos. Un estudio reciente, mostr贸 que los tratamientos combinados afectan fuertemente la evoluci贸n de la tolerancia y la resistencia, destacando as铆 la necesidad de cerrar esta brecha.

En general, la investigaci贸n futura debe dirigirse a la evoluci贸n in vivo para reconstruir las trayectorias evolutivas del mundo real e identificar los par谩metros ambientales que afectan la direcci贸n de la evoluci贸n.

Fuente de este art铆culo

Este art铆culo fue publicado originalmente en la revista Plos Pathogens, bajo la referencia: Windels EM, Van den Bergh B, Michiels J (2020). Bacteria under antibiotic attack: Different strategies for evolutionary adaptation. PLoS Pathog 16(5): e1008431. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008431; y el cual est谩 disponible con acceso libre en la propia web de Plos Pathogens.

Estrategias de adaptaci贸n evolutivas de bacterias bajo antibi贸ticos
Nombre del art铆culo
Estrategias de adaptaci贸n evolutivas de bacterias bajo antibi贸ticos
Descripci贸n
En este art铆culo cient铆fico, se resumen varios estudios de laboratorio sobre estrategias de adaptaci贸n evolutivas de bacterias bajo antibi贸ticos, como la resistencia y la tolerancia.
Autor
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Greenteach
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