Efecto anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada en el virus Zika
Actualizado el jueves, 13 agosto, 2020
En algunos países, tuvieron lugar evidentes complicaciones en la enfermedad del virus del Zika por razones que se desconocen. Una de las hipótesis, es que se deben a los posibles efectos de los anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada, los cuales, en principio, pueden mejorar o favorecer una infección por virus del Zika a través del principio de Mejora o Favorecimiento Dependiente de Anticuerpos (ADE), y esto y otras ideas, es lo que se explica en este artículo científico, basado en hechos y evidencias de otros trabajos.
Presentación
“The posible role of cross-reactive dengue virus antibodies in Zika virus pathogenesis” (“El posible papel de los anticuerpos del virus del dengue con reacción cruzada en la patogénesis del virus del Zika”), es un artículo científico publicado en la revista “Plos Pathogens” en abril de 2019, realizado por Langerak, T., Mumtaz, N., Tolk, V. I., van Gorp, E. C., Martina, B. E., Rockx, B. y Koopmans, M. P. G.; el cual trata sobre la hipótesis de que las complicaciones en la patogenicidad del virus Zika se deban a posibles efectos de los anticuerpos del virus Dengue con reacción cruzada, basándose en estudios y resultados de otros artículos científicos, así como también los autores del presente trabajo, indican otros posibles efectos perjudiciales de los anticuerpos de flavivirus de reacción cruzada en general, tanto para el virus del Zika como la fiebre hemorrágica del Dengue.
El virus Zika es un flavivirus transmitido por artrópodos, perteneciente a la familia Flaviviridae, que incluye varios otros virus transmitidos por artrópodos de importancia clínica, como el virus del Dengue, el virus del Nilo Occidental y el virus de la fiebre amarilla. El Zika es un virus de ARN envuelto de cadena sencilla de sentido positivo.
A este virus se le conoce desde hace décadas en África y Asia. Hasta 2006, no se informaron grandes brotes. Sin embargo, esto cambió en 2007 con el primer informe de un brote importante de virus del Zika en la isla de Yap en Micronesia, seguido de otro gran brote en la Polinesia Francesa en 2013. En mayo de 2015, se notificó la infección por Zika en Brasil, que fue el primer informe adquirido localmente en América del Sur, y también se anunció un brote sin precedentes en América y el Caribe. Asimismo, los estudios filogenéticos estiman que entre finales de 2013 y principios de 2014, el virus del Zika se introdujo desde las islas del Pacífico al noreste de Brasil, donde se extendió a otras regiones y países. Además, varios meses después del comienzo del brote de 2015–2016, se observaron números inusualmente altos de casos de síndrome de Guillain-Barré (GBS) en adultos y de microcefalia en fetos y recién nacidos. Para las anomalías congénitas, quedó claro que la microcefalia era la más destacable, pero también se han asociado otras anomalías graves como lisencefalia, ventriculomegalia y anomalías oculares.
No obstante, una pregunta candente ha sido por qué estas anormalidades congénitas solo se vieron en los recientes brotes en las Américas. ¿Podría la inmunidad preexistente a otros flavivirus explicar este fenómeno? Una de las hipótesis para la mayor patogenicidad del Zika, es que los anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada pueden favorecer una infección por el virus del Zika a través del principio de Mejora o Favorecimiento Dependiente de Anticuerpos (ADE). Así pues, la circulación generalizada de Zika en las regiones endémicas del virus del Dengue (el cual está estrechamente relacionado con el Zika), plantea nuevas preguntas sobre la posible contribución de los anticuerpos del virus del Zika al virus del Dengue, donde el ADE juega un papel importante en el aumento del riesgo de desarrollar síntomas graves durante la infección secundaria por virus del Dengue.
Así pues, los autores de este artículo, resumen los resultados de la evidencia hasta la fecha, elaboran una ruta específica por la cual los anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada podrían tener un efecto perjudicial en la infección por Zika, al facilitar la transmisión vertical del virus del Zika de la madre al feto durante el embarazo; discuten las posibles implicaciones de la cocirculación de ambos virus; e indican otros posibles efectos perjudiciales de los anticuerpos de flavivirus de reacción cruzada, tanto para la infección del virus del Zika y sus anomalías congénitas relacionadas, como la infección de la fiebre hemorrágica del virus del Dengue.
Métodos de trabajo
Como indicábamos, los autores de este trabajo han investigado y recopilado información de otros artículos científicos con hechos y resultados que respalden la hipótesis. Para ello, se han fijado en estos dos aspectos: la barrera placentaria y el ADE (Principio de Mejora Dependiente de Anticuerpos).
La barrera placentaria
Las complicaciones más notorias de una infección por virus del Zika, son las anormalidades congénitas graves que puede causar. Para analizar si los anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada pueden desempeñar un papel en estas complicaciones y de qué manera, es importante comprender cómo el virus del Zika puede llegar al feto durante el embarazo. Una forma de que el Zika infecte al feto durante el embarazo, es a través de la transmisión transplacentaria.
La placenta es una barrera protectora importante contra los patógenos para el feto. Consiste en muchas vellosidades coriónicas, donde las vellosidades coriónicas de anclaje están unidas al revestimiento mucoso del útero (decidua), mientras que las vellosidades coriónicas flotantes, flotan en la sangre materna en el espacio intervelloso, donde tienen lugar los intercambios de gases y nutrientes.
Las vellosidades coriónicas están revestidas por dos tipos de trofoblastos (grupos de células de la capa externa que nutren al embrión): una capa externa de sincitiotrofoblastos multinucleares diferenciados terminalmente (STB) y citotrofoblastos mononucleares (CTB), que están situados debajo de la capa anterior y que pueden diferenciarse en STB o en trofoblastos extravillosos (EVT), que se infiltran en la decidua. La capa STB es importante para la protección contra los patógenos y se ha demostrado previamente que es resistente a la infección de muchos patógenos, incluidos el citomegalovirus (CMV), Toxoplasma gondii y Listeria monocytogenes. Los CTB y EVT, por otro lado, son susceptibles a algunos patógenos, incluidos T. gondii y CMV.
Para ingresar al núcleo de las vellosidades y alcanzar la circulación fetal, los patógenos tienen que atravesar la capa de STB en vellosidades flotantes o infectar EVT en las vellosidades de anclaje. Recientemente, se han investigado en estudios experimentales y observaciones clínicas, cómo y cuándo el virus del Zika puede cruzar la placenta; lo cual se explica en el apartado de Resultados.
Principio de Mejora o Favorecimiento Dependiente de Anticuerpos (ADE)
Los anticuerpos contra flavivirus representan un desafío para las pruebas de diagnóstico serológicas, ya que a menudo se unen no solo al virus con el que una persona estaba infectada, sino también a otros flavivirus relacionados. La presencia de anticuerpos de reacción cruzada, también puede tener un efecto potenciador de la enfermedad a través del principio de ADE.
La ADE de una infección por flavivirus se describió por primera vez en la década de 1960, cuando se observó que la infección grave por Dengue se producía principalmente durante infecciones secundarias y en lactantes que tenían niveles subneutralizantes de anticuerpos maternos, es decir, por debajo del nivel necesario para protegerse contra una infección primaria por Dengue. Se planteó entonces, la hipótesis de que los anticuerpos resultantes de la infección con un serotipo de virus del Dengue, podrían favorecer la enfermedad en una infección posterior con un serotipo diferente mediante un proceso llamado ADE. Según esto, los anticuerpos producidos durante la infección primaria pueden unirse a un serotipo diferente pero no pueden neutralizarlo. Estos anticuerpos de reacción cruzada, pueden así facilitar la entrada de los complejos de virus-anticuerpo no neutralizados (complejos inmunes), principalmente a través de receptores de fragmentos cristalizados (Fc), receptores gamma (FcγR), o de las células fagocíticas mononucleares (MPC). La entrada de virus en este último caso, puede dar como resultado más células infectadas (ADE extrínseca) o una respuesta T helper 2 (Th2), más sesgada (ADE intrínseca). Además, las MPC infectadas pueden servir como reservorio para facilitar que los virus lleguen a diferentes tejidos del cuerpo, lo que resulta en una infección más generalizada, un mayor número de progenie viral y un empeoramiento de la enfermedad.
Diferentes estudios epidemiológicos han proporcionado evidencia de que la incidencia de la enfermedad grave por el virus del Dengue es mayor entre los recién nacidos infectados por primera vez, nacidos de madres inmunes al virus que desarrollaron una infección leve o asintomática por Dengue y se infectaron de forma secundaria por un serotipo diferente. Para probar la hipótesis de ADE para las infecciones por el virus del Dengue, se ha realizado una cantidad significativa de investigación experimental, la cual se resume en el correspondiente apartado de Resultados.
Resultados de estudios de anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada
A continuación, se relatan las evidencias y resultados de investigaciones sobre el efecto de anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada en el virus Zika.
Placentas del primer trimestre más permisivas para el virus del Zika y resultados de estudios de cohortes
El análisis de placentas de mujeres con sospecha de infección por Zika, mostró que el nivel relativo de ARN del virus fue 25 veces mayor en las placentas del primer trimestre en comparación con las placentas del segundo y tercer trimestre. El virus del Zika se identificó consistentemente solo en las células de Hofbauer (HBC), que son los macrófagos placentarios que se encuentran en el núcleo de la vellosidad coriónica, y no en CTB o STB, independientemente del periodo de embarazo, lo que sugiere que estas células pueden servir como reservorio de replicación para el Zika, una vez que el virus haya ingresado al núcleo de vellosidades coriónicas. Además, múltiples estudios in vitro que se realizaron con células placentarias primarias aisladas de explantes placentarios de embarazo temprano y tardío, encontraron que el virus se replica en CTB de placenta del primer trimestre, mientras que en CTB aislados de placenta tardía, se observó una baja replicación. También se demostró que los STB obtenidos de placentas tardías eran resistentes al virus del Zika, lo que sugiere que la placenta es más susceptible a la infección durante el primer trimestre del embarazo que durante el segundo y tercer trimestres.
No obstante, por otro lado, los resultados de estudios de cohorte clínicos, muestran que las anomalías congénitas asociadas al virus del Zika también ocurren en bebés de madres que tuvieron infección por Zika en el segundo o tercer trimestre de embarazo, aunque con menos frecuencia. Por ejemplo, en Estados Unidos, el 8% de bebés de madres que tenían infección por Zika en el primer trimestre de embarazo tenían anomalías congénitas, el 5% en el segundo trimestre de embarazo, y 4% en el tercero. En un estudio de Río de Janeiros en 2016, el 55% de bebés de madres con infección del virus en el primer trimestre de embarazo tenían anomalías congénitas, en comparación con el 52% y el 29% durante el segundo y tercer trimestre, respectivamente. Finalmente, un estudio de cohorte realizado en territorios franceses en las Américas, encontró que las anormalidades congénitas relacionadas con el Zika estaban presentes en el 12.7% de los bebés de mujeres que tenían una infección sintomática durante el primer trimestre del embarazo, mientras que esto fue del 3.6 % y 5.3%, respectivamente, para el segundo y tercer trimestre.
Por tanto, parece haber una discrepancia entre los resultados de la investigación experimental, que indica que el virus del Zika no puede replicarse eficientemente en los trofoblastos protectores de placenta tardía, y los datos de estudios clínicos de cohortes, que demuestran que el riesgo de anomalías congénitas sigue siendo significativo cuando ocurre una infección en el tercer trimestre del embarazo. Una explicación para esta discrepancia, podría ser la presencia de un cofactor que mejore la capacidad de infectar las células placentarias, por ejemplo, la presencia de anticuerpos del virus del Dengue de reacción cruzada, lo cual es un factor que no se tiene en cuenta en la investigación experimental, pero que está presente en una gran parte de la población en los estudios de cohortes clínicas de las Américas.
ADE
Para probar la hipótesis de ADE para las infecciones por virus del Dengue, se ha realizado una cantidad significativa de investigación experimental. La mayoría de los estudios in vitro, han informado sobre la mejora o favorecimiento de la infección por Dengue en presencia de concentraciones subneutralizantes de anticuerpos de reacción cruzada contra diferentes serotipos del virus del Dengue. Principalmente, en modelos de ratones, estos estudios mostraron un aumento de las cargas virales y un mal resultado de la enfermedad durante la infección secundaria por el Dengue.
Recientemente, los resultados de un estudio de cohorte longitudinal con más de 6.000 niños en Nicaragua, confirmaron que los anticuerpos preexistentes contra el virus del Dengue se asociaron directamente con la gravedad de la enfermedad de manera dependiente de la dosis. Además, en un estudio de seguimiento de ensayos clínicos de fase III para la vacuna contra el dengue, se observó que tres años después de la administración de la vacuna, el riesgo de hospitalización por Dengue aumentó en niños menores de nueve años.
Una de las hipótesis para esta observación, es que el ADE relacionado con la vacuna consecuente de una infección posterior por el virus del Dengue, ocasiona el aumento de la hospitalización por Dengue en el grupo vacunado de niños. Estas observaciones, proporcionan evidencia de que los anticuerpos del virus del Dengue de unión no neutralizantes y preexistentes, son un factor de riesgo importante para la aparición de la enfermedad grave por Dengue. Asimismo, dado que el virus del Dengue y el Zika están estrechamente relacionados, las observaciones hasta la fecha plantean preocupaciones sobre el impacto de la inmunidad preexistente a flavivirus en la determinación del resultado de la enfermedad para flavivirus estrechamente relacionados y cocirculantes, como es este caso.
Por ello, poco después del brote de virus del Zika en 2015-2016 en las Américas, se inició una investigación para averiguar si la ADE de una infección por Zika podría ocurrir en presencia de anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada y si esto podría explicar la aparente mayor patogenicidad del Zika, tal y como se propone en la siguiente Figura. En ella:
- a) Infección primaria por Zika. La entrada se produce a través de otros receptores y conduce a la producción de virus y citocinas.
- b) Infección secundaria por Zika en un individuo preinmune con virus Zika. La neutralización ocurre efectivamente.
- c) ADE virus Zika (anticuerpos negros; anticuerpos preexistentes contra infección primaria del Dengue). Los anticuerpos en sueros inmunes pueden reaccionar de forma cruzada con el virus del Zika, permitiendo la entrada de los complejos virus-anticuerpo en las MPC a través del receptor de fragmento cristalizable (Fc), lo que lleva a una mayor carga viral junto con mayores niveles de citocinas pro y/o antiinflamatorias, que en las células infectadas en ausencia de anticuerpos.
La mayoría de los resultados publicados hasta ahora, se derivan de estudios experimentales realizados en líneas celulares mieloides o en modelos animales en los que se comparan variables como mortalidad, viremia y citocinas proinflamatorias entre animales preinmunes a flavivirus y no vivos tras la infección con Zika. Por ello, según lo declarado por Scott Halstead, uno de los científicos que describió por primera vez la hipótesis ADE, la evidencia de que una enfermedad microbiana empeora por ADE, no solo debe provenir de la investigación experimental, en la que se demuestra la replicación in situ del organismo causante en las células mieloides, sino que también deben provenir de estudios epidemiológicos, los cuales son escasos; ya que las observaciones de experimentos con animales no siempre se pueden extrapolar a los efectos observados en las infecciones en humanos.
Estudios experimentales: resultados contrarios de estudios in vitro e in vivo
Además de los estudios epidemiológicos, se han realizado varios estudios experimentales que utilizan sueros/plasma preinmunes o anticuerpos monoclonales (mAbs), para investigar el papel potenciador de los anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada en la infección por el virus del Zika.
En diferentes estudios in vitro, se utilizó plasma inmune humano contra virus del Dengue y/o un panel de mAbs humanos específicos para este virus, para determinar la reactividad cruzada, así como las propiedades neutralizantes y potenciadoras de la infección de estos anticuerpos contra la infección por Zika. De manera similar a los resultados de los estudios in vitro para el Dengue, se detectaron favorecimientos del virus Zika en presencia de sueros preinmunes contra el virus Dengue y mAbs humanos específicos para Dengue.
Sin embargo, a diferencia de estos estudios in vitro, existen hallazgos contrarios en los estudios in vivo, sobre el papel de los anticuerpos contra Dengue preexistentes en la facilitación de la patogénesis mejorada del virus Zika. Así pues, en la mayoría de los estudios realizados hasta ahora, no se ha observado una patología del Zika favorecida debida a anticuerpos preexistentes de Dengue a través de ADE, menos solo una excepción. Bardina y sus colegas informaron de una mejora o favorecimiento in vivo de la infección por Zika en ratones, con una mayor morbilidad y mortalidad en presencia de plasma inmune con Dengue humano. Asimismo, este estudio también sugirió que los anticuerpos de reacción cruzada de Zika preexistentes pueden ser protectores o pueden favorecer la patogénesis, dependiendo de las concentraciones de estos anticuerpos, en línea con las observaciones de la investigación sobre el virus del Dengue.
La falta de confirmación clínica de los resultados de ADE in vitro, puede explicarse por múltiples factores, como el modelo in vivo utilizado o la cepa o serotipo de Dengue infectante primario y Zika infectante secundario. Otro problema que podría explicar esto, son las diferentes características de los anticuerpos que se unen a FcγR entre humanos y ratones, es decir, la distribución de las subclases de inmunoglobulina G (IgG) y las afinidades de unión de Fc a FcγR. Algunos estudios sugieren que las afinidades de unión de IgG-Fc humana a FcγR de ratón, son más bajas que a FcγR humano, lo que haría difícil e incierta la traducción de los resultados de ADE obtenidos en el modelo de ratón con suero humano. Además, la duración entre las infecciones primarias versus las secundarias, la dosis y la ruta de infección, y los títulos y las propiedades biológicas de los anticuerpos IgG de reacción cruzada (como las subclases de IgG y, presumiblemente, la glucosilación de Fc de estos anticuerpos), también pueden influir en el resultado de los estudios de ADE.
Por otra parte, a diferencia del caso del Dengue, la infección de MPC por complejos inmunes al virus Zika no se ha evaluado in vivo. Por lo tanto, existe la necesidad de determinar si el tropismo celular de las infecciones por Zika difiere entre los individuos no tratados previamente con virus de Dengue y los inmunodeprimidos, y evaluar el potencial de mejora de la enfermedad a través de estudios epidemiológicos adecuadamente desarrollados.
Favorecimiento del virus del Dengue por anticuerpos del virus del Zika
Mientras que la mayoría de los estudios se han centrado en investigar la posibilidad de ADE en el virus del Zika por los anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada, la ADE de Dengue por los anticuerpos preexistentes del virus del Zika (lo inverso) podría ser más relevante, clínicamente. Esto se debe a complicaciones graves de la enfermedad asociadas con ADE de Dengue, como la fiebre hemorrágica del dengue o el síndrome de shock del dengue, y posiblemente también un peor resultado materno y perinatal cuando ocurre durante el embarazo.
En este sentido, dos estudios in vivo demostraron que la exposición previa al virus del Zika podría ser un factor de riesgo para ADE del virus Dengue. En la siguiente Figura se ilustran dichos estudios. En el lado izquierdo, en ratones que tenían anticuerpos contra Zika adquiridos o administrados por vía materna antes de la infección por Dengue, se observó un aumento de la carga viral del virus Dengue, la producción de citocinas y la mortalidad. En los macacos que se infectaron previamente con virus Zika, se observó un aumento de la carga viral del virus del Dengue pero no se observaron síntomas clínicos ni mortalidad tras la infección. Y en el lado derecho de la imagen, se indica que en algunos ratones preinmunes al virus del Dengue que se infectaron con virus Zika, se observó un aumento de la carga viral y la producción de citocinas, pero no se observó mortalidad, mientras que en macacos preinmunes al virus Dengue infectados con Zika, no se observaron cambios en la carga viral, la producción de citoquinas o la mortalidad.
Por otro lado, las observaciones de la vigilancia de arbovirus en Brasil, sugieren una disminución en la circulación del virus del Dengue después del brote del virus Zika, posiblemente debido a la neutralización cruzada del virus del Dengue por anticuerpos contra Zika. Además, hay indicios de que estos anticuerpos contra el Zika neutralizantes cruzados pueden prevenir la ADE de virus del Dengue. Sin embargo, para el Dengue, se demuestra que el riesgo de enfermedad grave depende del título de los anticuerpos del virus del Dengue preexistentes. Por lo tanto, es plausible que los anticuerpos contra el Zika de neutralización cruzada puedan prevenir la ADE de Dengue, mientras que los anticuerpos contra el Zika de unión cruzada y reactiva pueden favorecer la infección por Dengue, destacando la importancia de medir el equilibrio entre los anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes en estudios sobre patogénesis. La posibilidad de ADE en Dengue por los anticuerpos contra el Zika, es especialmente importante en personas sin tratamiento previo con virus del Dengue que viven en áreas endémicas de este virus y que han tenido una infección previa por Zika. Además, la posibilidad de ADE inducida por la vacuna contra el Zika para una infección por Dengue, debe tenerse en cuenta para la evaluación de una futura vacuna contra el Zika.
Posible transcitosis del virus Zika mediada por receptor Fc neonatal a través de la placenta
Desde las semanas 20 a 24 del embarazo, cuando la placenta está completamente desarrollada, los anticuerpos maternos IgG se transportan activamente de la placenta de la madre al feto, a través de la transcitosis mediada por el receptor Fc neonatal (FcRn). Los STB internalizan fluido que contiene IgG materna en la superficie apical, y la región Fc de IgG puede unirse posteriormente al FcRn en endosomas ácidos, después de lo cual se libera IgG en la superficie basolateral.
La hipótesis de que pueda ocurrir la transcitosis de los complejos de IgG-virión a través de la placenta, ya se ha confirmado en estudios in vitro que demostraron que los complejos de IgG-virión del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y citomegalovirus (CMV) se pueden transcitar a través de células epiteliales portadoras de FcRn y que este proceso, puede inhibirse o bloquearse por completo cuando el FcRn está bloqueado o derribado. En un estudio ex vivo con explantes placentarios, se demostró que el CMV podía transcitarse a través de la capa STB en presencia de anticuerpos neutralizantes altos y bajos. Sin embargo, en presencia de anticuerpos altamente neutralizantes, los macrófagos centrales de las vellosidades, capturaron los viriones del CMV y no pudieron replicarse, mientras que en presencia de anticuerpos poco neutralizantes, se detectó la replicación viral en los progenitores de CTB debajo de una capa de STB intacta y no infectada.
Si esta transcitosis mediada por FcRn es posible para el virus del Zika, los viriones de Zika unidos a anticuerpos maternos de flavivirus de reacción cruzada no neutralizantes, aún podrían ser infecciosos cuando se liberan en el lado fetal de las vellosidades coriónicas, similar a lo que se ha encontrado para los complejos CMV-IgG. Una vez en las vellosidades coriónicas, el Zika encontrará, entre otros, CTB y HBC. Debido a que el Zika puede replicarse fácilmente en los HBC perivasculares, podría diseminarse luego de los HBC a los capilares fetales y entrar a la circulación fetal, tal y como se muestra en la siguiente Figura.
Un reciente estudio experimental, encontró indicios de que el virus del Zika puede atravesar la capa de trofoblasto de la placenta a través de la transcitosis mediada por FcRn. En este estudio, se utilizaron explantes placentarios del segundo trimestre para demostrar que la infección por Zika de estos explantes fue mayor cuando el virus se preincubó con anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada. El bloqueo del FcRn con un mAb específico de FcRn, inhibió la replicación del virus del Zika en 16,5 veces.
Otro hallazgo reciente, confirmó que el virus Zika puede infectar los explantes placentarios de manera más eficiente en presencia de anticuerpos contra el Dengue. En este estudio, en presencia de dichos anticuerpos, hubo una replicación más rápida del Zika y más producción de virus, en comparación con la ausencia de anticuerpos contra el Dengue. Además, la observación clínica de que en varias placentas de mujeres infectadas con Zika, dicho virus solo se detecta en HBC y no en los trofoblastos que recubren las vellosidades coriónicas, es otra indicación de que la transcitosis mediada por FcRn transplacentaria del virus del Zika puede ocurrir en mujeres embarazadas infectadas con este virus.
Conclusiones sobre el estudio de efectos de anticuerpos del virus del Dengue con reacción cruzada en el virus Zika
La hipótesis de que los anticuerpos producidos durante una infección primaria por virus del Dengue pueden causar una infección secundaria grave por el mismo virus a través de ADE, ha sido controvertida durante mucho tiempo. No obstante, ahora la teoría de ADE en la infección por virus del Dengue, está más aceptada, principalmente porque un gran estudio epidemiológico proporcionó evidencia clara de un mayor riesgo de complicaciones de Dengue en niños con un rango específico de anticuerpos preexistentes.
Por su parte, los estudios realizados para determinar la ADE del virus Zika, hasta el momento han encontrado evidencia de ADE in vitro, pero falta evidencia convincente in vivo; mientras que la ADE de una infección por Dengue en presencia de anticuerpos contra el Zika de reacción cruzada, se observa en varios estudios in vivo. Según la literatura actual, no hay pruebas suficientes para confirmar o refutar definitivamente que el ADE observado in vitro desempeña un papel importante en la patogenicidad del virus del Zika. Sin embargo, existe una posibilidad menos investigada de que los anticuerpos de flavivirus de reacción cruzada puedan causar otros efectos perjudiciales en la infección por Zika, posiblemente al facilitar la transmisión transplacentaria a través de la transcitosis mediada por FcRn.
Actualmente, faltan estudios clínicos diseñados adecuadamente que encuentren fuertes asociaciones de anticuerpos contra flavivirus de reacción cruzada y síndrome congénito. Por lo tanto, se necesitan grandes estudios de cohorte longitudinal con mujeres embarazadas en áreas endémicas de flavivirus, para evaluar el papel potencial de los anticuerpos de flavivirus de reacción cruzada en la patogénesis de la infección fetal y la enfermedad cuando ocurre una infección por virus del Zika durante el embarazo. Para estos estudios, la discriminación serológica de los anticuerpos de flavivirus de reacción cruzada, será crucial. El conocimiento fundamental de la patogénesis de esta enfermedad grave sigue siendo importante, particularmente a la luz de las posibles consecuencias de la vacunación contra flavivirus.
Fuente de este artículo
Este artículo fue publicado originalmente en la revista “PLOS Pathogens”, bajo la referencia: Langerak T, Mumtaz N, Tolk VI, van Gorp ECM, Martina BE, et al. (2019), The possible role of cross-reactive dengue virus antibodies in Zika virus pathogenesis. PLOS Pathogens 15(4): e1007640. doi.org/10.1371/journal.ppat.1007640; el cual está disponible con acceso libre en la misma web de PLOS Pathogens.
